在现代生活中，医疗产品为保障人类健康做出了重大贡献。在这一过程中，医疗产品本身的“健康”显得尤为重要。医疗产品健康是所有医疗产品成功步入产业化的法宝，是仪器、试剂等所有医疗产品开发必须遵守的基本原则，是医疗产品健康发展的前提，是医疗法规的基本要求。那么，如何监管产品“健康”?谁来为公众的医疗产品“健康”保驾护航?目前我国最受关注的医疗产品——基因检测产品如何保证健康，在新法规下成功步入产业化?

　　2015年5月23日，由中国遗传学会生物产业促进委员会主办、泰州市中国医药城协办的“2015基因检测与健康产业论坛”上，中国食品药品检定研究院医疗器械鉴定所所长、全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会副主任委员杨昭鹏做了《基因检测如何在新法规下成功步入产业化》的演讲，从总体上诠释了我国医疗器械产品现行的监管体系与监管模式，对比了《医疗器械监督管理条例》新旧版变化，最后从注册、审评、市场等多个方面入手，详细讲述了在新法规下，如何让基因检测产品成功步入产业化，为国内同行提供了宝贵的参考和指引。

　　

　　现行的监管体系与监管模式

　　现行的监管体系与监管模式分为两大类，一类是基本法规体系，一类是政府管理体系。

　　基本法规体系包括上市前的管理和上市后的管理与控制。上市前的管理主要是实施强制许可制度，即“产品注册要求”和“经营管理要求”。上市后的管理与控制主要包括质量监督抽查、许可检查、日常监督和飞行检查等。

　　政府管理体系由国家及省级器械注册审评部门、各级人民政府药品监督管理部门、医疗器械标准管理部门、国家及省级器械检验检测部门、国家及省级器械体系认证部门、国家及省级器械不良反应监测部门几部分组成，值得注意的是，其中的国家及省级器械检验检测部门是国家药监重要的组成部分。

　　从2000年国家发布《医疗器械监督管理条例》(旧版)，到2007年《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》发布，再到2014年新版《医疗器械监督管理条例》以及医疗器械注册管理办法》5部规章发布，我国的监管模式一直处于探索、发展中。迄今为止，现行的监管模式主要采用集权与分权相结合的模式，对低风险产品采用分权模式管理，对高风险产品实行集权模式管理。例如，对高风险产品三类医疗器械的注册由国家食品药品监督管理局负责，二类及一类产品则委托省市局办理。

　　与旧版对比，解读新版《医疗器械监督管理条例》

　　旧版《医疗器械监督管理条例》(以下简称《条例》)发布时，我国医疗器械生产企业不到5000家，年产值约300亿元;而到2013年，我国医疗器械生产企业已达15900家，年产值已经超过3000亿元，进出口总额已达343.10亿美元，其中出口总额达193.35亿元。在这14年间，尽管旧版条例在规范和促进我国医疗器械产业发展、保障公众用械安全有效方面发挥了重大作用，但在许多方面已难以适应新情况、新变化，因此，2014年新版《医疗器械监督管理条例》发布。

　　一、旧版《条例》存在的问题

　　总体来说，旧版《条例》存在的问题如下：

　　1、分类管理不完善：有些措施没有体现分类的差异，对高风险产品监管不够，对一些低风险产品监管该放开的没有放开，企业负担较重;

　　2、责任主体不清：对企业在生产经营方面的要求过于原则，责任不够具体，企业作为第一负责人的责任需要进一步明确;

　　3、过程监管不够：存在重产品审批、轻过程监管等问题，需要从制度上加大过程监管力度;

　　4、部门重复监管：如旧版条例要求对部分医疗器械实行强制性安全认证(3C认证)，造成重复监管;

　　5、在用器械监管不明：质量监督管理规定不够明确具体，进行监督管理缺乏具体法律依据和可操作性;

　　6、法律责任过于笼统：对近年出现的一些新的违法行为缺乏打击查处依据。如违法处罚条款少，处罚力度太小，不足以震慑犯罪等。

　　二、新版《条例》五大特点

　　新版《条例》有效改善了上述问题，主要具有以下五大特点：

　　1、以分类管理为基础：确定医疗器械研制、生产、经营、使用各环节的具体制度，突出了监督管理的科学性;

　　2、以风险高低为依据：在保证产品安全有效的前提下，给高风险生产经营企业“加压”，给低风险产品生产经营企业“松绑”;

　　3、强化了过程监管：减少事前许可，重点强化了过程监管和日常监管，以提高监管的有效性;

　　4、强化了在用器械监管：明确了食药监部门对在用器械质量管理的责任;

　　5、具体法律责任：增加了新规定，使原有的一些规定更加具体，如增加了医疗器械不良事件的处理与医疗器械召回的规定。

　　三、5部规章带来的变化

　　

 

　　医疗器械注册管理办法》等5部规章的发布，也在医疗器械产品注册、生产经营、监督管理等方面产生了重大变化，其值得注意的要点如下：

　　增加了创新产品的特殊审批程序(第九条);增加了可免临床的产品条件(产品目录总局会制定、调整公布);调整了临床备案程序;质量管理体系考核在审批阶段(基因检测产品(第三类)，由总局技术审评结构组织或参与);临床试验样品是注册检验合格的产品(原来为自行检测合格样品);注册检验样品要符合质量管理体系要求(可不必先建生产场地);技术要求取代注册产品标准：属性、法律地位、主管部门改变;增加了“飞行检查”和“责任约谈”等监督方式;注册顺序进行了调整;实施先注册后许可制度。

　　从这些规章上来看，新法规实际上是对基因检测类医疗产品进行“加压”，但其宗旨仍是在鼓励科研创新，助推产业化发展。

　　四、新版《条例》实施将产生的影响

　　相比于旧版《条例》，新版《条例》更能适应医疗器械不断增加的新品种，保障医疗器械的安全性。例如，新版《条例》第64条规定：“提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证、广告批准文件等许可证件的，由原发证部门撤销已经取得的许可证件，并处5万元以上10万元以下罚款，5年内不受理相关责任人及企业提出的医疗器械许可申请。伪造、变造、买卖、出租、出借相关医疗器械许可证件的，由原发证部门予以收缴或者吊销，没收违法所得;违法所得不足1万元的，处1万元以上3万元以下罚款;违法所得1万元以上的，处违法所得3倍以上5倍以下罚款;构成违反治安管理行为的,由公安机关依法予以治安管理处罚。”这一规定加大了对违法行为的处罚力度，有效保障了安全性。

　　总体来说，新版《条例》的实施将会在5个方面产生影响：将更好地保障公众用械安全、有效;将更好地规范和推动产业发展，加速行业科技进步;将更多的支持与鼓励创新医疗器械产品;将加大对违法行为的处罚力度;将提高在用医疗器械的质量安全水平。

　　新法规下，基因检测产品如何成功步入产业化?

　　决定一个基因检测产品能否成功步入产业化，有3个重要阶段需要重视：

　　一是研发阶段。研发决定了注册及市场推广是否顺利。如果一个产品在立项、研发阶段不能充分考虑安全、有效，就会无法顺利通过注册，即使勉强通过，也将在销售过程中遭受种种阻碍。

　　二是注册阶段。注册决定了产品能否上市。这时候需要准备材料，接受监管部门审评。审评就是说服被说服的过程，关键是拿什么去说服。此时可考虑3个问题：怎么做?该做的是否做了?做了是否已做到位?

　　三是市场阶段。市场是产品产业化的最后一步，这时候需要对市场需求有良好的把控能力。

　　具体来说，对于基因检测产品成功步入产业化，有以下六点实质性建议：明确风险分类;分清科研与研发;吃透相关法规(技术、行政)、标准、技术要求、指导原则;了解程序，加强沟通;加强体系建设;认真准备材料。在整个过程中，杨昭鹏所长提醒，切记要踏踏实实做好产品，勿急功近利。

　　建议1：明确基因检测产品的分类界定

　　2014年1月14日，国家食品药品监督管理总局办公厅发布关于基因分析仪等3个产品分类界定的通知，其中提到基因检测试剂(非通用)、基因分析仪为Ⅲ类医疗器械，相关软件(企业特有)、仪器为Ⅱ类医疗器械，其他根据分类界定。具体如下：

　　基因分析仪：由移液模块、成像检测模块、数据处理模块及显示控制部分组成，通过对样本中DNA或RNA分析，检测人基因数量和序列的变化。本产品不用于全基因组测序。分类编码6840，作为Ⅲ类医疗器械管理的产品。

　　测序反应通用试剂盒(测序法)：由制备DNA纳米球试剂和联合探针锚定连接(cPAL)测序通用试剂组成，是检测人类基因组DNA文库的一组常用试剂和耗材，基于联合探针锚定连接技术的测序原理，与BGISEQ基因分析仪配合使用，完成高通量测序过程并获取样本序列信息，是该测序反应系统的通用试剂。本产品不用于全基因组测序。分类编码：6840，作为Ⅰ类医疗器械管理的产品。

　　胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)基因检测(测序法)Z值计算软件：由表1、表2两部分组成，导入并计算由BGISEQ基因分析仪输出的特定(21、18和13号)染色体上的有效DNA序列数据，获得对应染色体唯一比对比率(UR%)，与正常样本比较获得Z值，用于产前染色体非整倍体(T21、T18和T13)基因检测数据计算。如果软件仅使用通用函数计算，不按照医疗器械管理;如果使用企业特有算法，则作为Ⅱ类医疗器械管理。分类编码6870。

　　建议2：区别创新研发与科研创新

　　创新研发的特点是基于明确或成熟的指标或技术原理，具有明确的临床意义、稳定的原料来源、形成稳定的工艺，具有较高的可重复性，即使是新的疾病标志物，新的检测技术也要有确凿的依据。

　　科研创新是在立项、论证、研究方法、研究手段、数据处理、现象分析、设备组合、项目理解及抽象等一系列科研活动中所表现出与前人不同的思维方式和行为方式。

　　科研创新与检验方法之间存在一定的距离。而创新研发虽然是来源于科研成果转化，但不再是讲故事。创新研发可以高大上，但“精密、准确、稳定、可控”永远是王道。

　　建议3：吃透相关法规、标准、指导原则

　　与基因测序产品相关的法规、标准、指导原则，都尽量吃透，特别注意以下方面：理解五部规章;知道国家标准、行业标准(最低标准)的适用范围，性能要求;明确标准物质，是仪器用还是试剂用?(如测序仪);明确各相关指导原则(以总局颁布的为主，可参考CLSL-EP文件(Clinical and Laboratory Standards Institute Evaluation Procedure)(美国“临床实验室标准化组织”);明确检测过程中使用的标准;明确国家/行业标准(纸质标准);明确标准物质(实物标准)，例如测序仪：GB 4793.1-2007、YY 0648-2008;明确测序仪性能评价用脱氧核糖核酸国家参考品;明确IVD标准物质，新注册办法第二十五条对IVD标准物的研制单位及使用给予了明确规定;明确分子诊断用标物，受定量方法的限制，分子诊断用标物严重缺乏，国际标物仅有二十几种，国家标准物质严重缺乏，这需要有实力的机构积极合作，共同开发。

　　对这些相关标准的理解不能停留在字面上，还应结合实际情况力求符合标准的意图和内涵，注意标准的“适用范围”，注意强制性国标、行标引用的完整性、已引用标准的适宜性、标准中条款的适用性;现行推荐性国标、行标引用的完整性、已引用标准的适宜性、标准中条款的适用性;如涉及引种中国药典的相关内容，其引用的完整性、适宜性和适用性。

　　建议4：了解程序，加强沟通

　　需要了解的程序如下：注册程序(总)、注册检验程序、临床试验程序、技术审评程序、生产许可审批程序等。以下以注册检验程序和技术要求预评价为例，简述了解过程：

　　注册检验程序

　　准备注册检验程序时，首先需要知道的是，如何选择检验机构?检验机构资质怎样?承检范围有哪些?尚未列入医疗器械检验机构承检范围的怎么办?(答案是谁审批谁指定)

　　技术要求预评价

　　技术要求预评价的主要内容如下：

　　

　　技术要求预评价工作要点：检测机构应当对注册产品技术要求存在的问题及其他相关问题开展预评价工作;检测机构应当先将评价意见向企业反馈，并将企业确认评价意见进行记录;预评价意见和经过预评价的标准应当加盖与检测报告相同的印章和骑缝章，随检测报告一同印发。国家食品药品监督管理总局对此都引发了专门的文件，可上药监局网站查找。

　　建议5：加强质量管理体系建设

　　要想加强质量管理体系建设，需要从以下三个方面做起：

　　体系建设从研发抓起：顺序调整，但同时规定注册检用样品及临床试验样品均来自质量管理体系生产;

　　正确理解体系的精髓：体系是IVD企业的基础，没有或做不好会影响产业化的进程。正确理解体系的精髓，防止流于形式;

　　熟悉体系审核的要素：包括研发产品的立项依据、风险评估与分析、技术要求的确定、参考值、工艺参数确立的可靠性、设计控制程序以及产品研制的真实性等均要纳入质量管理体系中。

　　建议6：认真准备材料

　　对基因检测产品来说，准备材料最主要是用来证明其“安全性+有效性”。因此，可按基本要求清单准备材料：基本要求、证明符合基本要求采用的方法、证明符合基本要求提供的证据等。清单中的有几个需要重点关注：

　　综述：包括原理、作用，如何产生，标准依据，质量控制，同类比较，适用效果(往往会夸大适用范围与功效)等，这是产品整个研发过程的总结，让审核员了解你的产品是什么样的、干什么用、原理是什么、依据什么标准、怎么做出来的、如何控制质量、使用效果如何、有没有同类的东西，与同类产品相比，你的产品有什么特点?以及你所说的这些，谁能证明。(作为审核人员，如果不知道这些，就无从审起)

　　研究资料：实现产品预期治疗、诊断、预防等目的的产品特性、功能和安全性指标的制定，以及这些指标确定的依据和相关材料、工艺、包装的安全、有效的研究。(通过研究资料，向审核员证明产品安全、有效性的研究过程是科学的、合理的、充分的、有效的)

　　技术要求：有无经权威的检测机构评价过?(经常有技术要求不合格，而补充检验的情况)

　　产品检验报告：权威的第三方

　　说明书：6号令(国内的说明书太节俭，说不明白)

　　临床资料：临床方案、统计方法是否合理?是否更改软件?软件是否报批?

　　在注册过程中，经常出现的障碍主要有以下4个方面：

　　沟通问题：新产品、新技术有一个接受、消化吸收的过程(技术评审、检测人员);

　　态度问题：知道该怎么做，但急功近利，能省则省，不能省也省;

　　水平问题：没想到，或想到了，但不知道怎样才能做到位;

　　能力问题：对技术难度预测不够，对资金投入评估不足。

　　这些都需要注意避免。

　　总结：我国基因检测产业机遇与挑战并存，前景一片光明

　　基因检测属于体外诊断(IVD)领域。目前，许多国际知名生物技术企业已将业务发展重心转移到分子诊断方向，相继成立了独立的分子诊断业务部门，并积极寻找适合合作的中国公司，以抢占中国市场，而中国公司也渴望在跨国公司的帮助下打入国际市场，这为双方的IVD产业生产商都提供了许多的机遇和挑战。

　　

　　我国IVD市场

　　在此情况下，我国的基因检测产业可谓是喜忧参半。喜的是市场份额占比小，但增速大(30%);优势突出，发展势头良好，潜力大;发展前景光明，是行业的重要发展方向及增长动力。忧的是国内企业数量多、规模小;产业化相对滞后，创新少;仪器研发多为进口，成为行业发展短板。

　　那么如何突出重围，破茧成蝶呢?有三个重要战略值得参考：一是采用自主科技创新战略，这是发展的核心、硬道理;二是实行产品多元化和试剂仪器集成化发展策略，这是产业发展的趋势;三是实施行业并购整合策略，以增强竞争优势，提高行业进入壁垒。

　　未来5年，政策扶持不遗余力，基因检测与健康产业将沐浴春风，加快转型，成长空间巨大，发展前景一片光明!